Эректильная дисфункция у кардиологических больных

Current Urology Reports 2003, 4: 466-471 Erectile Dysfunction in the Cardiac Patient Robert A. Kloner, MD, PhD Эректильная дисфункция у кардиологических больных

Эректильная дисфункция (ЭД) часто обусловлена эндотелиальной дисфункцией и может свидетельствовать о том, что у пациента имеют место другие сосудистые заболевания. Факторы риска ишемической болезни сердца, такие как нарушения липидного обмена, курение, диабет и гипертензия также являются и факторами риска ЭД. Пероральные препараты для лечения ЭД, такие как силденафил, ингибируют фосфодиэстеразу 5 (ФДЭ-5) и распад циклического гуанозина монофосфата. Ингибиторы ФДЭ-5 являются эффективными и безопасными в лечении ЭД, но их применение противопоказано при приёме нитратов. Эти препараты являются слабыми вазодилататорами, и в настоящее время изучается возможность их применения у пациентов с лёгочной гипертензией, сердечной недостаточностью и эндотелиальной дисфункцией.

Эндотелиальная дисфункция

Ранние стадии атеросклероза включают эндотелиальную дисфункцию, состояние, при котором внутренний слой кровеносных сосудов утрачивает свою функцию. Это включает потерю нормальной эндотелий-зависимой вазодилатации. Когда ацетилхолин, эндотелий-зависимый вазодилататор вводится в нормальные кровеносные сосуды, эндотелий выделяет оксид азота (NO), диффундирующий в гладкомышечные клетки сосудов, что приводит к их расслаблению. Кровеносные сосуды расширяются, и кровоток возрастает. Аналогичные явления имеют место при окклюзии плечевой артерии в течение нескольких минут (обычно с применением манжеты для измерения артериального давления) с последующим сдуванием манжеты. При проведении доплеровского ультразвукового исследования отмечается вазодилатация с повышением диаметра плечевой артерии и скорости кровотока. Подобный нормальный ответ является следствием недостаточности кровотока, приводящей к ишемии. Однако при эндотелиальной дисфункции реакция сосудов на ацетилхолин или временное сдавление плечевой артерии с последующим восстановлением кровотока является аномальной (1-3). Нормальные коронарные артерии расширяются в ответ на введение ацетилхолина, что может быть обнаружено при ангиографии. Поражённые же атеросклерозом артерии не расширяются в ответ на введение ацетилхолина или же отмечается парадоксальное сужение (1). У пациентов с сосудистыми заболеваниями, обусловленными собственно атеросклерозом или же факторами риска атеросклероза, таким как диабет, гипертензия и нарушения липидного обмена отмечается снижение выраженности вазодилатации плечевой артерии после временного её сдавления с последующей реперфузией (2-4).

Повреждение эндотелия может являться следствием большого числа различных неблагоприятных воздействий. Они включают следующие распространённые факторы риска атеросклероза: нарушения липидного обмена (повышение общего холестерина, повышение холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛНП), снижение холестерина липопротеидов высокой плотности), курение, диабет и гипертензия (5). Кроме этого могут иметь значение также медиаторы воспаления, инфекционные агенты и другие факторы (5). Эти воздействия могут приводить к повреждению эндотелия, приводя к нарушеним синтеза/выделения NO, повышению проницаемости эндотелия для липидов и повышению толщины эндотелия, что приводит к адгезии нейтрофилов и моноцитов к его поверхности. Подобная эндотелиальная дисфункция возникает до формирования видимых признаков атеросклероза.

Исследования позволяют предполагать, что эндотелиальная дисфункция поддаётся лечению. Снижение уровня липидов при применении статинов (1), лечение ингибиторами АПФ (1) и применение ингибитора ФДЭ-5 силденафила цитрат способно приводить к уменьшению выраженности эндотелиальной дисфункции, что описывается более подробно в следующем разделе.

Эректильная дисфункция является проявлением эндотелиальной дисфункции

Существует предположение, что около 50% случаев ЭД у мужчин старше 50 лет являются следствием сосудистых заболеваний. Значительная их часть может быть связана с эндотелиальной дисфункцией (7). Экспериментальные исследования, проведённые на кроликах, показали, что эндотелиальная дисфункция может приводить к ЭД даже до развития препятствующих кровотоку атеросклеротических стенозов в артериях, кровоснабжающих кавернозные тела. Azadzoi et al. (8) кормили кроликов едой с высоким содержанием холестерина или обычной для них пищей. После этого они вызывали у кроликов эрекции путём интракавернозного введения таких препаратов как фентоламин. Кролики, получавшие нормальное питание были способны достигать и поддерживать эрекцию с повышенным интракавернозным давлением. Кролики, находившиеся на диете с высоким содержанием холестерина, не были способны поддерживать эрекцию, что было подтверждено снижением интракавернозного давления. ЭД также имела место у кроликов, у которых сформировались выявляемые при ангиографии стенозы артерий, однако наиболее важным было выявление ЭД у кроликов, у которых предположительно развилась эндотелиальная дисфункция в результате высокого уровня холестерина крови, даже до формирования атеросклеротических сужений.

Многие исследования показали, что факторы риска развития и риска ИБС и гипертензии являются также и факторами риска ЭД (9-13,14). Это важно, в связи с тем, что эти факторы риска приводят к развитию эндотелиальной дисфункции во всей сосудистой системе. При её развитии атеросклероз поражает различные сосудистые русла. Нарушения липидного обмена, в особенности низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности и высокий уровень общего холестерина, диабет, курение и гипертензия (известные как факторы риска ИБС) являются доказанными факторами риска ЭД (14). Ожирение и низкая физическая активность также являются факторами риска ЭД. Таким образом, пациенты, страдающие сердечной патологией или имеющие факторы риска развития риска ИБС, имеют более высокую вероятность развития ЭД, и им следует задавать вопросы о состоянии их эректильной функции. С другой стороны в некоторых случаях пациенты обращаются к врачам в поисках лечения эректильной дисфункции у мужчин. Важно задавать таким больным вопросы о сердечно-сосудистых факторах риска: страдают ли они гипертензией, нарушениями липидного обмена, диабетом Курят ли они, Если подобные факторы риска могут быть определены и излечены, врачи смогут спасти жизни многим больным.

Хотя то, что ЭД часто связана со многими сердечно-сосудистыми факторами риска широко известно, печальной правдой является то, что большинство кардиологов не задаёт своим пациентам вопросов о сексуальных нарушениях. То же самое имеет место и в других медицинских специальностях, включая урологов. Kloner et al. провели пилотное исследование в содружестве с крупным частным кардиологическим центром в Лос-Анджелесе с целью выяснения распространённости ЭД у мужчин со стабильной хронической ИБС. Шестьдесят шесть пациентов с доказанной ИБС, многие из которых ранее подвергались хирургическому лечению (баллонная дилатация с или без стентирования или аорто-коронарное шунтирование) были включены в исследование. Пациенты отвечали на пять вопросов анкеты для исследования сексуального здоровья мужчин. Обычно они отвечали на вопросы, ожидая приёма или дома, высылая ответы по почте. Эта анкета, являющаяся сокращённым вариантом IIEF, содержит пять вопросов, определяющих способность мужчины достигать и поддерживать эрекцию. Все вопросы оценивались от 0 до 5 баллов и результаты складывались. Результат меньший или равный 21 рассматривался в качестве признака ЭД. У 75% мужчин имела место ЭД. Кроме того, 25% мужчин с ЭД страдали тяжёлой ЭД. Таким образом, ЭД часто имеет место риск ИБС. Сходные результаты имели место у больных с гипертензией (независимо от приёма антигипертензивных препаратов).

Эректильная дисфункция в качестве прогностического признака возможности развития риска ИБС

Результаты нескольких исследований позволяют предполагать, что пациенты с ЭД, даже в том случае они не страдают стенокардией и не имеют инфарктов в анамнезе, имеют большую вероятность появления признаков ишемии миокарда при проведении нагрузочных проб (16). У них также имеет место высокая вероятность наличия факторов риска ЭД. В связи с этими фактами Pritzker (17) предложил термин «пенильный стресс тест». Другими словами развитие ЭД может являться ранним признаком, что у мужчины имеются факторы риска развития риска ИБС,

Ингибирование фосфодиэстеразы-5 в лечении эректильной дисфункции у кардиологических больных

Ингибиторы ФДЭ-5 являются группой эффективных препаратов для лечения ЭД. Силденафил является единственным пероральным препаратом для лечения ЭД доступным в США, а тадалафил и варденафил недавно были допущены к применению в Европе. Так как силденафила цитрат является единственным ингибитором ФДЭ-5, применяемым в США, в данной статье речь пойдёт в основном о его применении у кардиологических больных.

Силденафил действует путём ингибирования фермента ФДЭ-5, который разрушает циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) (7). Именно цГМФ ведёт к расслаблению гладкомышечных клеток артерий, артериол и синусоидов в кавернозном теле полового члена. NO, выделяемый неадренергическими нехолинергическими нервными окончаниями и эндотелием во время сексуальной стимуляции приводит к активации фермента гуанилатциклаза, которая катализирует формирование цГМФ. Его количество может быть недостаточным у мужчин с ЭД. Таким образом, ингибитор ФДЭ-5 силденафила цитрат предотвращает распад цГМФ, что приводит к большей вазодилатации в кавернозных телах и лучшей эрекции. Тадалафил и варденафил действуют через схожие механизмы.

Приём 100 мг силденафила приводит к улучшению эрекций у 82% пациентов с ЭД. Препарат эффективен у больных с органической и психогенной ЭД (18). У пациентов с ЭД и риск ИБС (и предположительно атеросклеротические или сосудистые причины ЭД) силденафила цитрат был эффективен примерно в 70% случаев (19). В исследованиях эффективности силденафила у больных гипертензией, силденафил был безопасен и улучшал эрекции у 70-72% пациентов (20,21,22). Более того, он был эффективен у больных, получавших один, два, три и более лекарственных препаратов для лечения гипертензии (20). Это важно, так как некоторые антигипертензивные препараты способны ухудшать эректильную функцию. Тиазидные диуретики, в-блокаторы и препараты, действующие на центральном уровне, являются наиболее вероятными примерами подобных препаратов. Блокаторы кальциевых каналов и ингибиторы АПФ менее вероятны в качестве причин развития ЭД. В последнее время было проведено несколько интересных исследований, позволяющих предполагать, что антагонисты ангиотензиновых рецепторов в действительности способны улучшать эректильную функцию (13,23). Не было данных об увеличении частоты серьёзных сердечно-сосудистых осложнений, таких как стенокардия, инфаркт миокарда или кардиальная смерть у пациентов с риском ИБС или гипертензией, принимавших силденафила цитрат (19,20).

Фермент ФДЭ-5 локализуется в гладкомышечных клетках сосудов кавернозных тел и также в гладкомышечных клетках системных артерий и вен, гладкомышечных клетках желудочно-кишечного тракта и в тромбоцитах. В связи с тем, что ФДЭ-5 находится в гладкомышечных клетках системных артерий и вен при её ингибировании отмечается лёгкая вазодилатация, при этом гемодинамический эффект напоминает действие слабых нитратов. Терапевтические дозы силденафила цитрат снижают артериальное давление примерно на 8 мм рт.ст. и диастолическое примерно на 5-6 мм рт. ст. (7). В большинстве случаев подобное снижение не ощущается самим пациентами. Силденафил снижает системное сосудистое сопротивление и не оказывает заметного влияния на частоту сердечных сокращений. Он не повышает сократимость миокарда и при приёме в терапевтических дозировках не оказывает неблагоприятного действия на интервал QT. В исследовании пациентов с тяжёлой ИБС, получавших силденафил в лаборатории для катетеризации сердца, силденафила цитрат не изменял диаметр коронарных артерий и скорость кровотока в них. Он оказывал слабое положительное действие на повышение коронарного вазодилататорного резерва в ответ на действие аденозина. Силденафил не вызывал ишемии при приёме этими пациентами (24).

В нескольких исследованиях подтверждена безопасность силденафила у пациентов с ИБС, проходящих нагрузочные пробы (25,26). По результатам одного из исследований даже было высказано предположение о том, что силденафила цитрат приводит к повышению переносимости физической нагрузки и повышает ишемический порог (26). Важность этих исследований заключается в том, что пациенты выполняли упражнения с нагрузкой, сравнимой с нагрузками, имеющими место во время полового акта. Несколько аналогичных исследований подтвердили безопасность тадалафила и варденафила у пациентов с ИБС при выполнении нагрузочных проб (27,28).

Ранние анализы встречаемости инфарктов миокарда и смертей в дважды слепых, плацебо контролируемых исследованиях оказались сравнимыми у пациентов, получавших силденафила цитрат и плацебо (29). Открытые исследования показали более низкие показатели при приёме силденафила по сравнению с плацебо. Британское Исследование Выписываемых препаратов не обнаружило фактов, доказывающих повышение частоты сердечно-сосудистых осложнений при приёме силденафила у тысяч мужчин по сравнению с общей мужской популяцией в Англии (30). Схожие, но менее масштабные исследования тадалафила (31) также не показали увеличения частоты инфарктов миокарда или смертей среди пациентов получающих этот препарат, по сравнению с пациентами, получающими плацебо или с аналогичной по возрасту группой из общей популяции. Опубликованные данные FDA также показывают, что смертность среди мужчин, принимающих силденафила цитрат, была в пределах ожидаемых показателей для мужчин этого возраста (32). Таким образом, несмотря на отдельные сообщения о развитии сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, принимавших силденафил, тщательный анализ частоты подобных явлений среди пациентов, получающих силденафил по сравнению с пациентами аналогичного возраста, у которых может развиться ЭД, показывает, что силденафил не приводит к подобным явлениям. Хотя сексуальная активность в редких случаях может стать причиной развития инфарктов миокарда, абсолютное число подобных случаев мало (33). Несмотря на это, учитывая, что силденафил может позволить мужчине возобновить сексуальную активность различные общества, например, Американский Кардиологический Колледж и Американская Сердечная Ассоциация создали рекомендации, касающиеся назначения силденафила кардиологическим больным (34). В дополнение к противопоказаниям к назначению силденафила пациентам, принимающим нитраты (например, нитроглицерин, изосорбида динитрат и изосорбида мононитрат) эти общества и авторы Принсентонских Согласительных Рекомендаций (35) полагают, что следует с осторожностью относиться к назначению силденафила цитрат пациентам с нестабильными сердечными заболеваниями. Следует отметить, что это является спорным, учитывая, что пациенты с действительно нестабильными сердечными заболеваниями (например, нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда, и тяжёлой сердечной недостаточностью) редко обращаются к врачам с целью лечения сексуальных нарушений.

Ингибиторы ФДЭ-5 и антигипертензивные препараты

В связи с тем, что ингибиторы ФДЭ-5 являются слабыми вазодилататорами, некоторые врачи опасаются назначать их пациентам, принимающим антигипертензивные препараты из опасений развития гипотензии. Большинство исследований показали отсутствие или незначительное дополнительное снижение давления при назначении ингибиторов ФДЭ-5 в сочетании с антигипертензивными препаратами (20,31,36,37). Препарат из группы а-блокаторов доксазозин, принимавшийся совместно с ингибитором ФДЭ-5 силденафилом приводил к ортостатической гипотензии лишь у небольшого числа больных, что привело к отмене противопоказания к совместному приёму данных препаратов в пределах 4-х часов. Тадалафил не приводит к дополнительному снижению артериального давления при совместном приёме с амлодипином, но снижение давления отмечено при сочетании с блокаторами рецепторов к ангиотензину. Он также приводил к незначительным снижениям давления при приёме совместно с диуретиками, в-блокаторами и ингибиторами АПФ (38). Небольшие снижения артериального давления также имели место при совместном приёме варденафила с различными антигипертензивными препаратами (37). Таким образом, ингибиторы ФДЭ-5 могут приводить к небольшим снижениям артериального давления. Ингибиторы ФДЭ-5 эффективны в лечении ЭД у пациентов с артериальной гипертензией (20). В целом не отмечается существенного увеличения частоты и выраженности побочных эффектов ингибиторов ФДЭ-5 у пациентов, получающих антигипертензивные препараты по сравнению с теми, кто их не получает.

Взаимодействие с нитратами

Органические нитраты, такие как нитроглицерин, являются донорами NO и повышают продукцию цГМФ. Ингибиторы ФДЭ-5 предотвращают распад цГМФ. При приёме обоих препаратов вместе возможно повышение уровня цГМФ, достаточное для развития существенной гипотензии у некоторых пациентов (39). Вследствие этого приём нитратов является единственным противопоказанием к приёму силденафила в США. Некоторые случаи смертей пациентов, принимавших силденафила цитрат, были обусловлены одновременным приёмом нитратов. Взаимодействие с нитратами также описано для тадалафила (40) и весьма вероятно, что противопоказание, касающееся приёма нитратов, будет являться общим для всего класса ингибиторов ФДЭ в целом. Если пациент принял силденафил и у него развился эпизод загрудинных болей в согласительных рекомендациях Американского Кардиологического Колледжа и Американской Сердечной Ассоциации (34) указывается, что нитраты не могут применяться в течение 24 часов с момента приёма силденафила для того, чтобы произошло выведение препарат из организма за период равный шести периодам полувыведения. Новые предварительные данные предполагают, что взаимодействие с нитратами может исчезать через 4 часа после приёма силденафила (41). Возможно, что возможность взаимодействия с нитратами будет более длительной при приёме тадалафила, так как длительность периода полувыведения данного препарата составляет 17.5 часов. В случае если пациент принял ингибитор ФДЭ-5, и у него развились загрудинные боли, существуют другие антиангинальные/антиишемические препараты, которые могут быть применены взамен нитратов. Они включают в-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, кислород, аспирин и морфин. Пациенты с инфарктом миокарда, принявшие ингибитор ФДЭ-5 могут получать обычное лечение (аспирин, тромболизис, чрезкожные вмешательства) за исключением нитратов.

Возможные показания для применения ингибиторов ФДЭ-5 в будущем

В двух исследованиях показано, что силденафил способен улучшать эндотелиальную функцию. В одном исследовании пациентов с диабетом (42) силденафила цитрат быстро улучшал сниженную дилатацию плечевой артерии. Кроме того, ежедневный приём силденафила в течение нескольких недель приводил к улучшению показателей расширения сосудов, что позволяет предполагать, что длительный приём может приводить к длительной протекции сосудов у пациентов с диабетом. В другом исследовании Katz et al. (43) показали, что пациенты с застойной сердечной недостаточностью имеют снижение степени расширения плечевой артерии после её сдавления. Силденафил улучшал этот показатель, при этом эффект был дозозависимым.

ФДЭ-5 распространена в сосудах лёгких. Несколько исследований показали, что силденафила цитрат снижает лёгочное сосудистое сопротивление и давление в лёгочной артерии и улучшает сердечный выброс у пациентов с первичной и вторичной лёгочной гипертензией (имеющей место при склеродермии и других коллагенозах) (44-46,47). Учитывая то, что лёгочная гипертензия плохо поддаётся лечению, появление новых препаратов воспринимается с энтузиазмом. Силденафил обладает дополнительным положительным действием на лёгочную гемодинамику при приёме его совместно с лёгочным вазодилататором илопростом или вдыханием NO. Масштабные, мультицентровые исследования в настоящее время находятся на стадии планирования.

Последние исследования предполагают, что силденафил обладает дополнительными преимуществами в дополнение к улучшению эндотелиальной дисфункции у пациентов с сердечной недостаточностью. Bocchi et al. (48) исследовали действие перорального силденафила у 23 пациентов с застойной сердечной недостаточностью (в большинстве случаев 2 и 3 класса) во время нагрузочных проб. Силденафил приводил к снижению частоты сердечных сокращений и артериального давления до и вовремя 6-минутного теста на тредмиле. Силденафил повышал максимальное потребление кислорода во время нагрузки и улучшал время выполнения упражнений с 12.3 до 13.7 минут (Р=0.003). В предварительном сообщении Lachmann et al. (49) описывают пациентов с сердечной недостаточностью, выполнявших нагрузку на велотренажёре с максимальной интенсивностью. На следующий день им проводили катетеризацию правых отделов сердца. Силденафил приводил к улучшению эффективности работы, максимального потребления кислорода и сердечный выброс на фоне упражнений. Он также снижал периферическое сопротивление во время отдыха и повышал ударный объём во время отдыха и при нагрузке. Эти данные в сочетании с данными Katz et al. (43), показывающими улучшение сосудистой функции при приёме силденафила, позволяют предполагать, что исследования долговременной эффективности силденафила или других ингибиторов ФДЭ-5 являются вполне обоснованными у пациентов с сердечной недостаточностью.

Заключение

Эректильная дисфункция часто является следствием эндотелиальной дисфункции. Курение, нарушения липидного обмена, диабет, гипертензия (те же факторы риска, что и для ИБС) также связаны с ЭД. ЭД может являться ранним признаком развития ИБС, Ингибиторы ФДЭ-5 являются эффективным лечением пациентов с ЭД, включая пациентов с атеросклерозом, ИБС и гипертензией. Не доказано, что ингибиторы ФДЭ-5 могут непосредственно приводить к сердечно-сосудистым осложнениям. Их не следует применять одновременно с нитратами. Они являются безопасными для большинства пациентов, получающих антигипертензивную терапию. Ингибиторы ФДЭ-5 первично создавались для лечения стенокардии, однако в процессе исследований силденафила у подобных больных улучшение эрекций, первично рассматривавшееся в качестве побочного эффекта, в итоге стало показанием к назначению препарата. По-видимому, мы прошли полный цикл, так как в настоящее время появился интерес к применению силденафила у кардиологических больных, особенно пациентов с сердечной недостаточностью и лёгочной гипертензией. Кроме этого существуют и другие потенциальные сферы применения, так как силденафила цитрат восстанавливает эндотелиальную функцию и возможно обладает сосудопротективным действием. Другими показаниями к применению силденафила могут являться длительный приём пациентами с заболеваниями периферических сосудов и риска ИБС, а также в качестве новой антигипертензивной терапии.

Примечание

С момента написания этой статьи варденафил был одобрен для применения в США. В связи с возможностью развития гипотензии а-блокаторы и нитраты являются противопоказанием к его применению.