Аспекты патогенеза эректильной дисфункции у больных метаболическим синдромом

Кафедра Урологии и оперативной нефрологии (заведующий – чл.-корр. РАМН, профессор Е.Б. Мазо) ГОУ ВПО Российский Государственный Медицинский Университет Росздрава

Эректильная дисфункция (ЭД) - одно из наиболее распространенных хронических заболеваний у мужчин [1-3]. В настоящее время принято считать, что причиной развития большинства случаев органической ЭД является атеросклеротическое поражение сосудов, кровоснабжающих кавернозные тела [4]. Доказательством этого является то, что такие факторы риска атеросклероза, как артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет (СД), дислипидемия, малоподвижный образ жизни, ожирение и курение часто имеют место у мужчин с органической ЭД [1-3]. Более того, тяжесть ЭД коррелирует с количеством и тяжестью перечисленных нарушений, а при сочетании нескольких из этих факторов риск развития ЭД возрастает [5].

Одним из ярких проявлений сочетания сосудистых факторов риска, прежде всего нарушения толерантности к глюкозе, абдоминального ожирения, дислипидемии, АГ и СД 2 типа является метаболический синдром (МС). Впервые подобный комплекс метаболических нарушений был описан Reaven (1988), который назвал его синдромом Х [6]. Важность составляющих метаболического синдрома в патогенезе нарушений эрекции привлекает к нему всё большее внимание урологов. Результаты имеющихся единичных работ показывают, что частота встречаемости ЭД у больных МС в зависимости от этнических особенностей варьирует от 26.7% до 76,2% [7-9]. Несмотря на то, что сегодня основные аспекты патогенеза сердечно-сосудистых и эндокринных заболеваний при МС изучены подробно, причины ЭД у мужчин, страдающих данным заболеванием, исследованы недостаточно и носят характер отдельных гипотез. Кроме того, нет четких рекомендаций по диагностике ЭД у больных МС, что затрудняет своевременное выявление и лечение этого заболевания. Таким образом, эти факты позволяют считать актуальным дальнейшего изучения аспектов патогенеза и диагностики ЭД у больных МС, что и явилось целью настоящего исследования.

В основу работы были положены результаты обследования 595 больных органической ЭД, проведенным с 2002 по 2006 год на кафедре урологии ГОУ ВПО Российского Государственного Медицинского Университета Росздрава. Отбор больных и формирование групп осуществляли следующим образом. Первоначально, после предварительного опроса, анкетирования и изучения медицинской документации, из всех больных, обратившихся в клинику урологии ГОУ ВПО Российского государственного медицинского университета Росздрава, были отобраны 392 пациента в возрасте от 20 до 82 лет с органической ЭД, которые дали письменное согласие на участие в исследовании. Больных, имевших ЭД, вследствие травмы таза, промежности и радикальных операций на органах малого таза из исследования исключали. У 46,4 % (182 из 392) пациентов, включенных в исследовании, по критериям Национальной Холестериновой Образовательной Программы (NCEP/ATP III, 2001) был выявлен МС. Следующим этапом, с помощью анкеты международного индекса эректильной функции (МИЭФ) оценили эректильную функцию у 355 больных МС, находившихся под наблюдением кардиолога или терапевта, и у 203 (57,18%) из них была выявлена ЭД. В дальнейшем, всех пациентов, имеющих МС и ЭД (203 + 182), объединили, и они составили основную исследуемую группу (группа 1). Больные с органической ЭД и без МС (210 человек) составили группу сравнения (группа 2).

Всем больным было проведено комплексное клиническое обследование, включавшее рутинные методы исследования (сбор анамнеза, осмотр, клинический и биохимический анализы крови и мочи) и специальные методы, предназначенные для диагностики ЭД и МС. На этапе специального андрологического обследования, для изучения патогенеза ЭД применялись следующие методы диагностики: анкетирование с использованием МИЭФ, ультразвуковое исследование (УЗИ) полового члена, фармакодопплерография сосудов полового члена (ФДГ), в том числе с функциональными тестами. В качестве теста для выявления у пациентов депрессивных расстройств использовали специальный международный опросник по изучению депрессии, адаптированный для РФ.

Для оценки эндотелиальной функции применяли посткомпрессионные тесты на плечевой и кавернозных артериях и определяли уровень асимметрического диметиларгинина (АДМА) крови.

Посткомпрессионный тест на кавернозных артериях выполняли на ультразвуковом аппарате Technos MP фирмы Esaote по модифицированной нами методике. В положении больного лёжа на спине, линейный датчик LA 523 10-5 размещали продольно по вентральной поверхности полового члена на расстоянии 3-4 см от его корня, и место расположения датчика помечали. Диаметр кавернозных артерий оценивали, измеряя расстояние между противоположными стенками сосуда до и после 5 мин компрессии. В качестве основного оценивавшегося показателя был принят процент увеличения диаметра кавернозной артерии (ПУДКА), который рассчитывали по формуле ПУДКА = (Dпк – Dдк)/Dдкх 100%, где Dдк – диаметр кавернозной артерии до компрессии, Dпк – диаметр кавернозной артерии после компрессии. Показатели ПУДКА ниже 50% расценивали как проявление локальной эндотелиальной дисфункции.

АДМА крови определяли с помощью иммуноферментного анализа сыворотки крови (CardioS VasicsMedical Science Labs). Концентрацию АДМА выше 0,573 µM расценивали как высокий риск, от 0,062 до 0,0,572 µM как умеренный риск, а ниже 0,062 µM как его отсутствие. Уровень свободного тестостерона плазмы крови исследовали методом иммуноферментного анализа с применением набора DRG Elisa Kit (DRG Instruments GmbH, Германия).

Для оценки соматической иннервации полового члена мы определяли чувствительность кожи полового члена и оценивали сохранность бульбокавернозного и мошоночного рефлексов. Вегетативную иннервацию полового члена оценивали с помощью электромиографии (ЭМГ) полового члена в покое и после интракавернозного фармакологического теста (ИФТ). Исследование проводили на электрофизиологическом аппарате “Нейромиовик” (Россия) мощностью 15 Вт с применением поверхностных неполярных электродов. Частотный диапазон исследования составлял от 0.1 Гц до 10 кГц, амплитудный диапазон – от 5 мкВ до 10 мВ. Показатели регистрировали в течение 40 мин. Интерпретировали электромиограмму, записанную через 10 минут от начала исследования.

Для определения МС использовали критерии Национальной Холестериновой Образовательной Программы. Присутствие у больного как минимум 3 из 5 предложенных критериев (абдоминальное ожирение (окружность талии > 102 см. или индекс массы тела (ИМТ) ≥28,8 кг/м 2), гипертриглицеридемия (ГТЕ) (>1,7 ммоль/л), снижение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) (<1 ммоль/л), артериальная гипертензия (>130/85 мм. рт. ст.), повышение концентрации глюкозы в крови натощак (>6,1 ммоль/л)) расценивали как МС. Инсулинорезистентность определяли с помощью метода оценки соотношения глюкозы (в мг/дл) к инсулину (в мкед/мл) натощак. Соотношение глюкозы к инсулину менее 6 оценивали как признак наличия инсулинорезистентности.

Анализ клинических данных производили с помощью стандартных методов статистики с использованием программного обеспечения для ПК Microsoft Excel и Statistica 6.0. С целью оценки значения каждого отдельного компонента МС в прогрессировании ЭД мы провели многофакторный статистический анализ.

Результаты.

Для выяснения особенностей клинического течения ЭД у больных МС мы сопоставили результаты обследование больных в группах 1 и 2. Средний возраст пациентов из группы 1 составил 49,74±10,66 лет и достоверно не отличался от такового в группе 2 (53,93±13,63 года, p=0,1). Показатели ИМТ и окружности талии у больных МС были достоверно выше, чем у больных из группы 2 (табл. № 1). Анализ результатов показал наличие статистически достоверного различия между группами 1 и 2 по количеству курящих пациентов: наиболее часто курение встречалось среди мужчин из группы 2 (59,52% против 36,88%, , p<0,05). Среди больных из группы 1 распространенность сердечно-сосудистых заболеваний была выше, чем в группе 2 (1,42 против 1,04, p<0,05). Среднее количество баллов эректильной функции МИЭФ у больных из группы 1, страдающих МС и ЭД, было значительно меньше (12,51±5,10 баллов), чем в группе 2, где пациенты имели только ЭД (15,34±4,94 баллов, p<0,05). Эти данные свидетельствуют о том, что при сочетании ЭД и МС встречаются более тяжелые формы эректильных нарушений (рис. №1). В группе 1 ЭД развилась в более раннем возрасте (43,46±9,87 лет), чем в группе 2 (50,38±13,35 лет p<0,05,), а ее длительность на момент обследования в группе 1 была почти в два раза больше (6,36±4,13 лет), чем в группе 2 (3,55±3,27 лет, p<0,05). При сочетании 4-х и более факторов риска (ожирение, АГ, ИБС, СД 2 типа, инсулинорезистентность, дислипидемия), у больных МС отмечены более низкие показатели эректильной функции МИЭФ (9,47±3,69 против14,46±5,07 баллов, p<0,05). Кроме того, была выявлена связь между показателями эректильной функции МИЭФ и длительностью существования факторов риска. Пациенты с меньшими показателями эректильной функции МИЭФ более длительное время страдали ожирением (r=-0,36, p<0,05), АГ (r=-0,37, p<0,05), СД 2 типа (r=-0,40, p<0,05), ИБС (r=-0,14, p<0,05) и дислипидемией (r=-0,58, p<0,05).

Сочетание нескольких сосудистых факторов риска у одного больного усложняет определить степени влияния каждого из них на выраженность ЭД. Для получения более достоверных результатов мы провели мультифакторный статистический анализ, целью которого явилась оценка значения каждого отдельного фактора с учетом других. По данным этого анализа, не все компоненты МС одинаково влияли на эректильную функцию и самыми агрессивными факторами, влияющими на тяжесть ЭД у больных МС, оказались инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, ГТЕ, СД 2 типа и наличие в анамнезе сосудистых факторов риска у близких родственников (рис. №2). По данным опроса и ИФТ в группе 1 признаки артериогенной ЭД (замедленная эрекция и детумесценция, увеличение времени достижения максимальной эрекции) были обнаружены почти у 90% больных. Средняя доза вазоактивного препарата для интракавернозного введения альпростадила (Каверджект) у больных из группы 1 была достоверно больше, чем в группе 2 (15,6 мкг против 11,3 мкг, p<0,05). Среднее время начала эрекции после ИФТ в группе 1 составило 15,8±2,1 мин, а у больных из группы 2 - 10,12±1,8 мин (p<0,05). По результатам ФДГ с использованием интракавернозных инъекций две трети пациентов из группы 1 имели артериогенную ЭД. В группе 2 только одна треть пациентов имела артериогенную ЭД, а у 50% показатели артериального кровотока соответствовали норме. В группе 1 признаки веноокклюзивной дисфункции (ВОД) в изолированном виде отсутствовали, а в группе 2 выявлялись у 11,9% пациентов. Артериовенозная ЭД превалировала у больных МС (12,6% против 1,43%, p<0,05 ) (рис. № 3).

По данным посткомпрессионных тестов все пациенты из группы 1 и 92,38% из группы 2 имели признаки эндотелиальной дисфункции кавернозных артерий (значения ПУДКА менее 50%). Кроме того, среднее ПУДКА у больных из группы 1 было достоверно ниже (24,6±6,39), чем в группе 2 (34,47±10,17, p<0,05), что свидетельствует о наличии более выраженных нарушений эндотелиальной функции у больных МС. При наличии у больных МС, отмечалось повышение уровня АДМА почти в два раза (1,37±0,44 µМ против 0,71±0,33 µМ, p<0,05), что еще раз подтверждает большую выраженность эндотелиальной дисфункции среди больных МС.

Результаты неврологических исследований показали, что больные с МС и ЭД относительно часто имеют нарушения соматической иннервации полового члена. Снижение чувствительности кожи полового члена и ослабление мошоночного и бульбокавернозного рефлексов было обнаружено у 11,34% больных из группы 1 и 4,87% из группы 2. У больных СД 2 типа, по сравнению с пациентами, не имеющими нарушений углеводного обмена, значительно чаще отмечались неврологические изменения (64,03% против 2,1%, p<0,01). Результаты исследований показали, что больные из группы 1 значительно чаще имели нарушения вегетативной иннервации и электрической активности кавернозных тел (42,2% против 9,52%, p<0,05). Больные, страдающие выраженным ожирением (ИМТ ≥ 35 кг/м2) и инсулинорезистентностью, относительно часто имели гиперрефлекторный тип кривых (соответственно 43% и 57%). Эти высокие потенциалы, в отличие от других типов кривых, сохранялись даже на фоне индуцированной эрекции, что свидетельствует о функциональных нарушениях иннервации полового члена, в форме повышения активности симпатической нервной системы. Однако у больных СД 2 типа чаще (78%) встречались гипорефлекторный и арефлекторный типы кривых, говорящие о дегенеративных нарушениях иннервации полового члена.

Больные из группы 1 по сравнению с группой 2, часто имели низкий уровень общего (10,63% против 2,9%, p<0,05) и свободного (36,36% против 21,42% больных, p<0,05) тестостерона. Снижение уровня свободного тестостерона чаще всего отмечалось у больных с СД 2 типа и ишемической болезни сердце (ИБС) (47,2% и 40,81% соответственно). С увеличением окружности талии уменьшался уровень общего (r=-0,21, p<0,05) и свободного тестостерона (r=-0,25, p<0,05). Отмечена положительная связь между показателями ПУДКА и уровнем общего (r=0,41, p<0,05) и свободного (r=0,41, p<0,05) тестостерона. Почти все больные с высоким риском АДМА (95,67%), имели низкий уровень свободного тестостерона.

В свою очередь, результаты опросника по изучению депрессии показали, что пациенты из группы 1, по сравнению с группой 2, достоверно чаще имеют депрессивные расстройства (43,37% и 23,37% соответственно), особенно выраженного характера (68,26% против 30,61%).

Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что ЭД у больных МС возникает относительно раньше и имеет более тяжелые формы. Степень влияния компонентов МС на тяжесть ЭД разная. Инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, ГТЕ, СД 2 типа чаще всего обуславливают возникновение более тяжелых форм ЭД. При увеличении количества факторов риска повышается вероятность развития более тяжелых форм ЭД. Зависимость тяжести ЭД от характера и количества компонентов МС была отмечена и в работах других авторов. Однако по их данным, основными факторами, влияющими на тяжесть ЭД у больных МС, являлись уровень глюкозы крови натощак, окружность талии и АГ [7-9].

Анализ полученных результатов позволил нам определить характер нарушений, лежащих в основе патогенеза ЭД у больных МС. ЭД у больных МС в основном носит артериогенный характер, что было подтверждено результатами опроса, ИФТ, ФДГ и посткомпрессионных тестов. Кроме того, у 36,36% больных артериогенные нарушения сочетались с низким уровнем андрогенов крови, а у 42,2% больных - с поражением вегетативной и соматической иннервации полового члена (рис.№4).

Эндотелиальная дисфункция является одним из ранних проявлений системных сосудистых нарушений. Применение посткомпрессионных тестов в диагностике ЭД позволило более точно оценить характер гемодинамических нарушений, лежащих в основе нарушений эрекции у больных МС. Результаты именно этих методов исследования, а не ФДГ, принятого до сегодняшнего дня, как “золотой стандарт” в диагностике васкулогенной ЭД, соответствовали клинической картине заболевания и показателям ИФТ. Такие жалобы больных, как замедленная эрекция и детумесценция, удлинение времени достижения эрекции, свидетельствующие о снижении скорости кровотока в кавернозных артериях, подтвержденные данными ИФТ, которые встречались почти у 90% больных, не полностью нашли свое отражение в результатах ФДГ, в соответствии с которыми артериогенная ЭД была обнаружена только в 75,72% случаев. Этот факт можно объяснить тем, что используемые при проведении ФДГ вазоактивные препараты временно ликвидируют имеющуюся эндотелиальную дисфункцию, и показатели кровотока в кавернозных артериях соответствуют нормальным значениям.

У 12,6% больных из группы 1 имелись клинические и допплерографические признаки артериовенозной ЭД. Причиной ВОД у больных МС могут являться дегенеративные изменения кавернозных тел. Несмотря на то, что мы не проводили морфологических исследований, результаты комплексного обследования свидетельствовали о наличии структурных нарушений кавернозных тел. Все эти пациенты длительно страдали СД 2 типа и имели низкий уровень мужских половых гормонов, что приводило к нарушению расслабления гладкомышечной ткани кавернозных тел. Кроме того, при проведении ЭМГ полового члена почти у всех этих пациентов были обнаружены гипо- или арефлекторные типы кривых, что еще раз подтверждает снижение электрической активности гладкой мускулатуры кавернозных тел. Таким образом, опираясь на полученные результаты можно утверждать, что сосудистые нарушения полового члена при длительном течении МС обусловлены не только снижением скорости кровотока в кавернозных артериях, но и усилением венозного оттока, что особенно часто имеет место у больных СД 2 типа.

Выраженность неврологических нарушений полового члена у пациентов с МС в зависимости от характера и длительности его компонентов, различаются. На начальных этапах заболевания часто встречаются относительно легкие и обратимые функциональные изменения, проявляющиеся при ЭМГ в форме гиперрефлекторных кривых. Эти нарушения, в основном были выявлены среди больных, имеющих выраженное ожирение и инсулинорезистентность. Регистрация этих потенциалов даже на фоне индуцированной эрекции свидетельствует о высоком тонусе симпатической нервной системы у больных МС, обусловленном компенсаторной гиперинсулинемией. Повышенная симпатическая активность приводит к нарушению нервной регуляции кавернозных тел и вызывает ЭД. В то же время при наличии поздних осложнений, в том числе у больных СД 2 типа, возникают более выраженные и стойкие поражения вегетативной иннервации полового члена, о чём свидетельствует наличие гипорефлекторных и арефлекторных кривых. Подобные поражения вегетативной иннервации полового члена являются следствием диабетической полинейропатии, поэтому частота встречаемости этих нарушений коррелирует с длительностью СД (r=0,65, p<0,05). Структурное поражение нервов полового члена, наряду с сосудистыми нарушениями, обеспечивает возникновение более тяжелых форм ЭД у больных МС.

Снижение уровня половых гормонов также играет большую роль в патогенезе ЭД у больных МС. Среди этих пациентов относительно часто имеется снижение свободного тестостерона. Достаточно высокая распространённость андрогендефицитных состояний среди мужчин, имеющих поздние осложнения МС, такие как СД 2 типа и ИБС, говорит о том, что нарушения гормонального фона у данной категории больных возникают позже, чем эндотелиальная дисфункция. Больные с низким уровнем тестостерона имеют выраженные нарушения эндотелиальной функции кавернозных артерий. Отрицательное влияние андрогендефицитных состояний на эндотелиальную функцию также подтверждается высоким уровнем АДМА в данной группе больных, поскольку почти все пациенты с низким уровнем свободного и общего тестостерона имели высокий риск по уровню АДМА. Низкие уровни андрогенов также вызывают снижение полового влечения, что в еще большей степени, ухудшает качество спонтанных и адекватных эрекций. Наличие таких органических заболеваний, как ожирение, АГ, ИБС, СД 2 типа не могло не отразиться на психоэмоциональном состоянии обследованных мужчин. Результаты ответов на международный опросник по изучении депрессии продемонстрировали достаточно высокую частоту депрессивных расстройств у больных ЭД и МС (43,37%).

Нарушение психоэмоционального состояния пациента не только ухудшает качество эрекции, но также способствует прогрессированию других компонентов МС. Это связано с тем, что стрессовые факторы и депрессивные расстройства сопровождаются активизацией симпатической нервной системы, а это, является одним из основных пусковых механизмов развития метаболических нарушений. Своевременная сексуальная реабилитация, снижение веса и коррекция других метаболических нарушений позволили бы добиться улучшения гемодинамики полового члена и нормализации психоэмоционального состояния пациентов, что может повысить эффективность проводимой терапии.

Заключение.

Таким образом, патогенез ЭД у больных МС многокомпонентный и, в основном, обусловлен артериогенными нарушениями, сочетающимся, почти у каждого второго пациента, с нейрогенными и у каждого третьего с гормональными факторами. Роль ВОД в генезе ЭД у больных МС относительно невысока. Кроме перечисленных факторов в развитии ЭД у больных МС значительную роль играет нарушение психоэмоционального состояния пациентов.