Риск сердечно – сосудистых заболеваний, связанных с метаболическим синдромом.

Термин «метаболический синдром» имеет отношение к факторам риска группы кардиоваскулярных заболеваний, большинство из которых также включают инсулиновую резистентность как дополнительный фактор. Научные усилия концентрируются на попытке понять, почему эти разнообразные факторы риска сочетаются у индивидуумов, и определить предположительные общие условия окружающей среды и генетические факторы, которые могли бы объединить эти факторы риска. Клинически значимые работы включают публикации стандартных определений метаболического синдрома и рекомендации по лечению сахарного диабета 2 типа и метаболического синдрома как основу в предотвращении риска сердечно – сосудистых заболеваний. Невероятный рост за последние 100 лет преобладания сахарного диабета 2 типа и тучности во многих популяциях означает, что роль метаболического синдрома в развитии сердечно – сосудистых заболеваний будет, по-видимому, расти, пока не удастся преодолеть эти тенденции.

Введение.

Неоднократно отмечалось, что наблюдается тенеденция к гораздо более частым факторам риска, чем можно было бы ожидать. В поздние 1980-е и ранние1990-е проводились крупномасштабные эпидемиологические серийные исследования (эпидемиология метаболического синдрома) и тщательный анализ чувствительности к инсулину – особенно у людей с ожирением, сахарным диабетом 2 типа и гипертензией, что привело к более глубокому исследованию этих связей и позднее – к концепции метаболического синдрома. Такие взаимосвязи были описаны под разными названиями, как, например, синдром Х, синдром инсулиновой резистентности, смертельный квартет и множественный метаболический синдром (1). В 1988 году Reaven (2) описал «синдром Х» как сочетание инсулиновой резистентности, отсутствие толерантности к глюкозе, гиперинсулинемии, увеличение липопротеиновых триглицеридов очень низкой плотности, и гипертензии. Он отметил, что резистентность к инсулин – стимулируемому подъему глюкозы во время эугликемического гиперинсулинемического состояния и гиперинсулинемия сочетались с сахарным диабетом 2 типа, сердечно – сосудистыми заболеваниями и гипертензией, и предположил, что инсулин или действие инсулина может быть общим фактором в этиологии всех этих состояний.

Более широко, другие включили ожирение, преимущественно висцеральное расположение жира, низкий уровень липопротеинов высокой плотности, или повышение мочевины крови как часть более обширного метаболического синдрома (1). Более того, как будет обсуждаться ниже, уровень других аномалий и показателей (таких как эндотелиальная дисфункция, маркеры воспаления и отложение жира вне жировой ткани), вероятно отражает особенные взаимосвязи с компонентами метаболического синдрома. Позднее, понятие «метаболического синдрома» было определено Всемирной организацией здравоохранения (WHO) (3) и национальной Образовательной Холестероловой Программой (NCEP) (Таблицы 1 и 2 ) (4). Это дало возможность рабочего определения для клинических и рабочих исследований (3). Более того, в случае NCEP определение метаболического синдрома было включено как часть стратегии в изначальном предотвращении заболеваний сердца, особенно в отношении лиц без сахарного диабета с множественными факторами риска, что обычно обнаруживается при метаболическом синдроме (4). В этом обзоре мы обсуждаем прогресс в понимании факторов, лежащих в основе метаболического синдрома, а также последние клинические исследования важности лечения риска сердечно – сосудистых заболеваний при этих состояниях.

Этиология метаболического синдрома.

Отдельные компоненты метаболического синдрома (т.е. гипертензия, сахарный диабет 2 типа, дислипидемия) – комплексные состояния, в основе которых, вероятно, лежат множественные генетические причины и факторы окружающей среды. То, что эти факторы риска сочетаются, быль формально подтверждено в нескольких обширных популяционных обследованиях (5), проведенных в надежде, что будут выявлены генетические факторы или факторы окружения, влияющие на эти состояния. Одно время предполагалось, что резистентность к действию инсулина общим лежащим в основе элементом, т.к. она является общей чертой нескольких компонентов метаболического синдрома (2). Наоборот, предполагается, что ожирение, центральное ожирение, эндотелиальная дисфункция, вялотекущее воспаление и отложение жира вне жировой ткани являются основополагающими этиологическими факторами. Некоторые из этих характеристик, особенно гипертензия и липидные нарушения, были также связаны с причинами, иными чем резистентность к инсулину.

В общем, важны и условия окружающей среды, и генетические факторы. Для окружающих условий огромный интерес представляет собой то, что повреждения в раннем окружении может влиять на сердечно – сосудистый риск. Лучшее доказательство в поддержку этого лежит в хорошо изученной взаимосвязи низкого веса при рождении и гипертензии и сахарного диабета 2 типа (6). Также предполагается, что внутриутробное окружение, условия в детстве и юности являются важными факторами риска ожирения (7). В настоящее время, хотя многие исследования предполагают связь веса при рождении и различных компонентов метаболического синдрома, внешние повреждения, которые могут при этом приниматься во внимание, остаются менее ясными. Есть доказательства в поддержку роли генетических вариаций при сочетании веса при рождении и сосудистых факторов риска.

Дальнейшие исследования развивались в разных направлениях. Фактический анализ – математический метод, при котором большое количество коррелирующих вариаций может быть сведено к нескольким основополагающим «факторам» - использовался в попытке определить природу и количество факторов, лежащих в основе метаболического синдрома (8). В целом, при этом обнаружилось 3 или 4 уникальных фактора в большей степени, чем единый объединяющий фактор «метаболического синдрома». Некоторые, но не все, из этих факторов, наоборот, являются предвестниками сердечно – сосудистых заболеваний (9) и сахарного диабета 2 типа (10).Альтернативно, как буде обсуждаться далее, исследование генов – кандидатов для метаболического синдрома дает некоторую надежду, что может быть найден единый основополагающий фактор. Аналогично, последние исследования, что препараты, действующие на снижение липидов (11) или кровяного давления (12), также снижают частоту возникновения сахарного диабета 2 типа, поддерживают возможность существования общих механизмов, лежащих в основе разнообразия факторов риска.

Тогда как многие крупномасштабные исследования показывают наличие важное влияние генетических факторов на компоненты метаболического синдрома, специфические генетические причины метаболических факторов риска в целой популяции остаются невыясненными. Наоборот, прослеживается определенный успех в обнаружении редких генетических причин сахарного диабета 2 типа, гипертензии, дислипидемии и ожирения. Что касается метаболического синдрома, важными являются последние результаты генных мутаций пероксисомального пролиферативного активизирующего рецептора - ? (PPAR-??? PPAR-? хорошо известен как ключевой ядерный рецептор, находящийся в мышечной и жировой ткани. PPAR-? является мишенью для тиазалидиндионов, известных своим повышающим чувствительность к инсулину действием.

Barroso и соавт. (13) показали, что редкая доминантно – негативная мутация в рецепторе PPAR-? ведет не только к резистентности действия инсулина, но также преимущественно к центральному ожирению, дислипидемии, гипертензии и нерегулярности менструаций (14**). Эти важные данные дают возможность предположить, что одна мутация может привести к различным чертам метаболического синдрома, поддерживая гипотезу, что генетические вариации могут лежать в основе нескольких факторов риска сердечно – сосудистых заболеваний. Надо также отметить, что особенная мутация, исследованная Barroso и соавт. (13), - редкая, и, вероятно, не является важной причиной множества этих особенностей или метаболического синдрома в широкой популяции. Однако, более общая вариация PPAR-? связана с риском диабета 2 типа (15) и возникновением инфаркта миокарда (16) последние результаты представляют огромный интерес, если они применимы к другим популяциям.

Особенная мутация, исследованная Barroso и соавт. (13), также влияет на активность инсулина и приводит к относительной инсулиновой резистентности. Однако, ситуация сложная. Предыдущие мутации, влияющие на чувствительность к инсулину (т.е. мутации инсулинового рецептора), хотя и ведут к суровому ухудшению действия инсулина, не связаны с гипертензией. Должна быть значительная гетерогенность; инсулиновая резистентность никаким образом не может привести ко всем компонентам метаболического синдрома у данного ин дивидуума. С этой стороны, представляет огромный интерес то, что мутация PPAR-? также оказывает огромное влияние на метаболизм жировых клеток. Если уровень свободных жирных кислот после еды был понижен, обнаруживался неалкогольный стеатогепатит, и также были снижены концентрации адипонектина – протеина, выделяющегося из адипоцитов, с потенциальным инсулин – сенсибилизирующим действием (14**). Это подводит другой важной теме – вероятной важности адипоцитов и адипоцит-освобождающих гормонов для метаболического синдрома в особенности и сосудистых заболеваний в целом.

Таблица 1.Метаболический синдром в определении Всемирной Организации Здравоохранения*

* Критерии метаболического синдрома, предложенные ВОЗ (3). Ухудшение регуляции глюкозы или диабет или инсулиновая резистентность должны присутствовать наряду с хотя бы двумя из других 4 факторов.

HDL – липопротеины высокой плотности.

Таблица 2. Метаболический синдром в определении Национальной Холестероловой Образовательой Программой*.

* Критерии метаболического синдрома, предложенные в Третьем Выпуске NCEP (4). Метаболический синдром определяется при наличии 3 или более из перечисленных компонентов.
HDL – липопротеины высокой плотности

* Критерии метаболического синдрома, предложенные в Третьем Выпуске NCEP (4). Метаболический синдром определяется при наличии 3 или более из перечисленных компонентов.

HDL – липопротеины высокой плотности

Метаболический синдром, адипоциты и воспаление.

На понимание этиологии метаболического синдрома, общих факторов, которые могут лежать в его основе, и роли метаболического синдрома в сосудистой патологии, вероятно, влияют два направления, которые бурно развивались за последние 5 лет. Первое подразумевает роль воспаления и эндотелиальной дисфункции в развитии заболевания у человека. И то, и другое на протяжении какого – то времени считалось важным для сосудистых заболеваний, но недавно это было определено как метаболический синдром. Второе – углубленное изучение роли адипоцитов в развитии как метаболического синдрома, так и сосудистых заболеваний.

Воспаление играет ключевую роль в развитии атеросклероза (17). Воспаление, очевидно, проявляется на нескольких уровнях клеточных процессов атеросклероза (17),и в ряде больших серий был доказан последующий риск и наличие циркулирующих маркеров, таких как С – реактивный белок (18). Возможно, более удивительно, что ряд последних исследований дал возможность предположить, что воспаление также может быть вовлечено в развитие метаболической болезни. Уже некоторое время назад было известно, что разнообразный уровень маркеров воспаления (т.е. фактор – альфа некроза опухоли, С – реактивный белок, интерлейкин – 6, число лейкоцитов) положительно коррелировали с ожирением и в большей степени с сахарным диабетом 2 типа (19). Дальнейшие исследования дали основания предположить, что некоторые из этих маркеров также связаны с инсулиновой резистентностью и могут предшествовать развитию сахарного диабета 2 типа в различных популяциях (20,21). Предполагаемый клеточный механизм для объяснения этих данных – путь клеточного фактора – кВ, который активизируется при воспалении, и теперь показано, что он влияет на чувствительность к инсулину (22). Важность этой цели как для диабетического риска, так и для сосудистого риска, остается неясной. В общем, тесная связь воспаления и компонентов метаболического синдрома и сосудистых заболеваний предполагает, что воспаление может быть критическим фактором для обоих.

Другая область повышенного интереса – это роль адипоцитов. В последние годы стало очевидным, что адипоциты выступают не только как простые накопители жира, но также вовлечены в образование широкого круга паракринных и эндокринных факторов, важных для метаболических и сосудистых заболеваний. Пример этому – лептин. Широко выделяемый жировой тканью, лептин оказывает значительное влияние на аппетит и действие инсулина. Аналогично, в 1990-е годы было обнаружено, что фактор – альфа некроза опухоли широко выделяется жировой тканью и может быть важным определяющим фактом действия инсулина (23). Потенциальная роль адипоцитов получила дальнейшее расширение с открытием других секретируемых протеинов, наиболее важные из которых адипонектин и резистин, которые могут выступать как медиаторы метаболических и сосудистых заболеваний. Более того, предполагается, что адипоциты могут оказывать большое влияние на активность глюкокортикоидов. Далее обсуждаются более детально эти различные протеины и могут ли биологические компоненты адипоцитов лежать в основе метаболического синдрома и часто связанного с ним высокого риска сосудистых заболеваний.

Адипонектин – это 224 –аминокислотный белок, выделяемый адипоцитами. Несмотря на то, что он изолированно выделяется из жировой ткани человека, отмечается его парадоксальное снижение при ожирении (24). И сахарный диабет 2 типа, и относительная инсулиновая резистентность (у людей без диабета), связаны со снижением концентраций адипонектина (25**, 26), тогда как улучшение чувствительности к инсулину при снижении веса (27) или контролировании тиазолидинэдионов (28) связаны с увеличением концентрации адипонектина. Более того, у людей с соответствующим индексом массы тела (BMI) более высокие концентрации адипонектина предотвращают дальнейшее развитие сахарного диабета 2 типа (29).

Также предполагается, что адипонектин является важным фактором в предотвращении сосудистых заболеваний. In vitro адипонектин выступает как анти-воспалительный агент, действующий посредством ядерного фактора – кВ (30), и было показано, что он дезорганизует экспрессию внутриклеточной адгезии молекул в культуре человеческих эндотелиальных клеток (31). В экспериментах на животных, удаление адипонектина ведет к усиленному клеточному ответу на повреждение сосудов, тогда как введение адипонектина предотвращает развитие атеросклероза у мышей без аполипопртеина Е. У людей с сахарным диабетом 2 типа отмечается уменьшение адипонектина приполичии сосудистых заболеваний (25**), тогда как более высокие концентрации адипенектина предотвращают дальнейшее развитие сосудистых у больных с терминальной почечной недостаточностью (33). Таким образом, адипонектин играет важнейшую роль в развитии метаболического синдрома и сосудистых заболеваний, т.к. молекулы метаболически активны (снижение концентрации глюкозы в экспериментах на животных) и оказывают важное противовоспалительное действие, что предположительно снижает риск сосудистых заболеваний.

Резистин также интересен как потенциальное звено между метаболическими и сосудистыми заболеваниями. Steppan и соавт. (34) сообщают, что циркулирующий резистин был связан со снижением действия инсулина в экспериментах на животных, тогда как циркулирующие антитела к резистину улучшали чувствительность к инсулину. Важность инсулина в толерантности к глюкозе, особенно при заболеваниях у человека, остается невыясненной. Начиная с первой публикации сообщается о противоречивых исследованиях на животных моделях (35). Однако, как и адипонектин, резистин оказывает важное влияние на воспаление и эндотелиальную функцию. В недавнем сообщении было высказано предположение, что резистин оказывает прямое действие на эндотелий, формируя потенциальное механистическую связь между этой молекулой и сосудистым заболеванием (36). Ранее было отмечено, что резистин гомологичен семейству связанных с воспалением протеинов (найденных в зонах воспаления [FIZZ]), и идентичен ранее изученному протеину FIZZ3 (37). Возможно, основная роль резистина – именно в воспалении, а не в метаболических заболеваниях.

Адипоциты также могут оказывать важное модифицирующее действие на гормоны. Жировая ткань содержит 11 ? гидроксистероид – дегидрогеназу 1 типа (11 – HSD 1), кторая действует в организме как редуктаза, конвертируя неактивный кортизон в активную форму, кортизол (38). Активность жировой 11–HSD1 увеличивается на животных моделях при ожирении, и как недавно сообщалось, активность 11–HSD1 повышается в подкожной жировой ткани тучных людей (39). Потенциальное метаболическое значение этих наблюдений подтверждается недавними экспериментами на животных, в которых показано искусственное повышение активности 11–HSD1 в жировой ткани – путем введения 11–HSD1 трансгена под контролем жиро – специфического промоутера, в результате чего развилось висцеральное ожирение, гипергликемия и инсулиновая резистентность у мышей (40). Опять же, особый интерес представляет то, что возникает несколько компонентов метаболического синдрома после единственного повреждения. Поскольку глюкокортикоиды оказывают разнообразное влияние на кровяное давление, толерантность к глюкозе, чувствительность к инсулину и воспаление, измененная 11–HSD1, таким образом, является другим привлекательным кандидатом, лежащим в основе разнообразных компонентов метаболического синдрома.

Инсулиновая резистентность и сосудистые заболевания.

Многие элементы метаболического синдрома, (т.е. гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет 2 типа) являются четко установленными факторами риска сердечно – сосудистых заболеваний. Роль инсулиновой резистентности и гиперинсулинемии как независимых кардиоваскулярных факторов риска остается недоказанной. Ясно, что наиболее инсулин – резистентная часть населения имеет повышенный риск сердечно – сосудистых заболеваний. Однако, степень, в которой это зависит от традиционных факторов риска (или они являются посредниками), остается невыясненной. В особенности противоречива роль инсулиновой резистентности (независимо от других факторов риска) в развитии сердечно – сосудистых заболеваний (41, 42).

Клиническое лечение метаболического синдрома.

Важность метаболического синдрома как причины сердечно – сосудистых заболеваний, похоже, со временем увеличивается. Отмечаетсяхорошо документированное снижение сердечно – сосудистых заболеваний в последние годы, особенно в США, но эта тенденция присутствует также и в западно – европейской популяции.

Примечательно, однако, что это не очевидно. Уровни сердечно – сосудистых заболеваний увеличиваются в группах, наиболее подверженных сахарному диабету 2 типа и ожирению (43).В то же время, крупномасштабные исследования прояснили огромную важность сосудистых заболеваний у диабетиков 2 типа.

Сердечно – сосудистые заболевания – главная причина смертности у людей с сах. диабетом 2 типа (т.е. является причиной смерти у 52 % больных сах. Диабетом 2 типа – по данным недавнего мультинационального исследования ВОЗ по сердечно – сосудистым заболеваниям в различных популяциях больных сахарным диабетом по всему миру) (44). Сах. диабет 2 типа – могущественный фактор риска сердечно – сосудистых заболеваний, повышающий риск примерно в 2 раза у мужчин и в 2-3 раза у женщин. (44).

Кроме того, больные с сердечно – сосудистыми заболеваниями имеют тенденцию к более серьезным заболеваниям и имеют больше шансов умереть от осложнений этих заболеваний.

Другое примечательное изменение в последние годы – увеличивающееся преобладание ожирения и сах. диабета 2 типа.(45). Теперь ясно, что глобальное бремя как сахарного диабета 2 типа, так и ожирения, увеличивается. 2/3 взрослых американцев имеют повышенный вес (BMI больше или равен 25 кг/кв.м.) или ожирение (BMI больше или равен 30 кг/кв.м.).

Считается, что сегодня сахарным диабетом 2 типа болеют 12,3% американцев в возрасте от 40 до 74 лет – по данным отчета об Исследовании Национального здоровья и Пищевых Продуктов (NHANES) c 1998 по 1994 годы (45). Эти уверенные тенденции дают основание предположить, что ожирение и сахарный диабет 2 типа – путем распространения метаболического синдрома – будут иметь со временем возрастающее значение как этиологические факторы сердечно – сосудистых заболеваний. В частности, в ответ на эти изменения и как отражение значимого сосудистого риска у людей с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа, самая последняя NCEP рекомендует лечить больных сахарным диабетом 2 типа как «эквивалент риска CND». Эта рекомендация основана на доказательстве, что люди с сахарным диабетом 2 типа имеют риск будущих сердечно – сосудистых заболеваний, аналогичный риску недиабетических пациентов с уже имеющимися заболеваниями сердца. Аналогично, метаболический синдром определяется как важнейший показатель риска сердечно – сосудистых заболеваний у людей без диабета (4). Это в высокой степени соотносится с клинической практикой, так как установлено, что 47 миллионов американцев (24% совершеннолетнего населения) имеют метаболический синдром (46).

Что должно быть сделано для увеличивающегося количества людей, находящихся в риске из - за метаболического синдрома? Хотя распространение метаболического синдрома за последние 100 лет очень тревожно, многочисленные впечатляющие крупномасштабные исследования значительно улучшили доказательную базу для предотвращения прогрессирования метаболического синдрома и лечения риска сердечно – сосудистых заболеваний, особенно у больных с сопутствующей аномальной толерантностью к глюкозе. Одной важной вехой являются результаты Программы Предотвращения Диабета, которые показали, что как фармацевтическое вмешательство (метформин), так и смена стиля жизни могут предотвратить сахарный диабет 2 типа (47).

Принимая во внимание диабет как сердечно – сосудистый фактор риска, предотвращение диабета может также быть эффективным путем в предотвращении сосудистых заболеваний.

Что касается других факторов риска, последние исследования показали важность агрессивного (вмешательного) управления липидным обменом и контроля кровяного давления. В отношении лечения метаболического синдрома, исследование MRC-BHF (Медицинский Исследовательский Совет – Британская Ассоциация Здравоохранения) имело особенное значение, т.к. включало большое количество пациентов с сахарным диабетом 2 типа (48). Результаты WHI (Инициатива по Охране Здоровья Женщин) также имеют огромное значение. Как теперь известно, несмотря на блестящие профильные доказательства в поддержку гипотезы, что гормональная заместительная терапия оказывает кардиопротективный эффект в постменапаузе у женщин, первичные результаты WHI показали увеличение сердечно – сосудистых заболеваний у пациенток, получавших эстроген и прогестерон (49). Результаты лечения только эстрогеном ожидаются. Хотя эти результаты клинически разочаровывают, они имеют огромное значение в клинической практике, не только для женщин с сахарным диабетом 2 типа с присущим им высоким риском.

Увеличивающееся преобладание метаболического синдрома, ожирения и сахарного диабета 2 типа формирует опасную клиническую сложную ситуацию, и может замедлить или даже остановить прогресс в лечении сосудистых заболеваний, который наблюдается в последние годы. Несмотря на это, есть основания для оптимизма. Крупномасштабные клинические исследования представляют огромную доказательную базу для рационального лечения сердечно – сосудистых факторов риска у людей с метаболическим синдромом и дают многообещающие надежды в предотвращении сахарного диабета 2 типа. Прогресс в нашем понимании генетики сердечно – сосудистых факторов риска и биологии адипоцитов обещает дальнейшее разрешение загадок метаболического синдрома в последующие несколько лет, дает надежду на предотвращение разрушения сосудов при этих важных и широко распространенных состояниях.