Современные методы коррекции андрогенодефицитных состояний у мужчин.

Тестостерон и его главные метаболиты - дигидротестостерон и эстродиол регулируют многие функции мужчины, оказывая влияние на такие ткани, как костная, мышечная, кожу и волосы, головной мозг и, конечно, половые органы. При этом следует учитывать, что дефицит тестостерона и вследствие этого метаболические нарушения могут возникать в любом возрасте - вот почему в последнее время это состояние называют «возрастной» гипогонадизм. Этот термин буквально означает малые гонады но классически - это синдром сниженной секреции яичками тестостерона с развитием клинической картины гормональной недостаточности врождённого или приобретённого характера тестикулярного (первичный гипогонадизм) или гипоталамо-гипофизарного (вторичный гипогонадизм) происхождения. Основными симптомокомплексами гипогонадизма у взрослых мужчин являются: нарушения сексуальной функции в виде снижения либидо и половой активности, трудности достижения оргазма и эректильная дисфункция. В настоящем обзоре мы обратим внимание читателя именно на эти проявления гипогонадизма, хотя имеют место и многие другие: повышенная быстро наступающая утомляемость, снижение мышечной массы и силы, уменьшение минеральной плотности костной ткани, анемия, подавленное настроение, повышенная потливость и сухость кожи и другие. Диагностика гипогонадизма основывается на низком уровне тестостерона в сыворотке крови. Однако прежде, чем врач придёт к необходимости выполнить этот анализ. нередко проходит много времени, но не тогда, когда мужчина приходит с жалобами на разного рода сексуальные нарушения, особенно - эрекции, В этом. случае, как известно, врач должен исследовать уровень тестостерона, причём желательно не только общего, но и свободного или биодоступного тестостерона, который составляет около 2% от общего. Биохимическая диагностика тестостерона не имеет абсолютной точности из-за отсутствия нормы для мужчин разных возрастных групп. Известно, что между 40 и 70 гг. жизни мужчины происходит снижение биологически активного свободного тестостерона в сыворотке крови приблизительно на 1,2% в год и одновременно происходит увеличение секс гормона связывающего глобулина. В продолжительном Балтиморском исследовании пожилых мужчин снижение показателя общего тестостерона отмечено у 20% лиц старше 60 лет, у 30% - старше 70 лет и у 50% лиц старше 80 лет, а при учёте свободного биологически активного тестостерона доля мужчин с гипогонадизмом оказалась ещё выше [1,2], Тем не менее нормальный диапазон сывороточного тестостерона у мужчин считают уровни 10-35 нмоль/л. Приводимые в литературе показатели гипотестостеронемии колеблются от 10,4 нмоль/л до 13,9 нмоль/л, что соответствует от 300 нг/дл до 400 нг/дл [3,4,5]. Отсюда в практике в настоящее время рекомендуют не считать «нормальным» нижний предел сывороточною уровня тестостерона в 10-12 нмоль/л, безусловно учитывая возрастные особенности мужчины и клинические симптомы, которые врач связывает с гипотестостеронемией. Кстати, в сомнительных случаях правильность заместительного лечения тестостероном можно проверить тактикой «ех juvantibus».

Лечение мужского гипогонадизма тестостероном рекомендуют при клиническом проявлении его дефицита или отсутствии эндогенной формы выработки в организме.

Главная цель лечения тестостероном – достижение в плазме такого его уровня, который был бы максимально приближен к физиологической норме при нормальной функции гонад [8]. Для этого необходимо использовать физиологические дозы тестостерона, которые будут поддерживать его концентрацию в плазме, а также дигидротестостерона и Е2 (эстрадиола) в пределах нормальных значений.

Известно, что экзогенный тестостерон, применяемый у мужчин для замёстительного лечения, восстанавливает мышечную массу и снижает объём жирового слоя тела [9], улучшает сексуальную функцию, эмоциональную, умственную энергию [9,10,11]. С другой стороны может увеличиваться плотность костной ткани, стимулируется выработка эритроцитов за счёт увеличения секреции эритропоэтина. Кроме того, экзогенный тестостерон может привести в действие реакцию подавления секреции эндогенного тестостерона по механизму отрицательной обратной связи за счёт снижения выработки лютеонизирующего гормона (ЛГ), а также может быть подавлен сперматогенез за счёт ингибирования секреции фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).

Могут возникнуть и другие изменения: задержка калия и натрия, фосфора и кальция.

Наиболее опасным из существующих противоречий в отношении преимуществ и недостатков гормон-заместительной терапии тестостероном является опасение возможного прогрессирования рака простаты, что заставляет многих мужчин воздерживаться от её применения у мужчин определённого возраста даже при наличии ряда существенных показаний. Следует отметить, что литература последних лет не подтверждает, что повышенные уровни тестостерона приводят к увеличению риска развития рака простаты и более того, заместительное лечение такого рода безопасно и эффективно в лечении «возрастного» гипогонадизма [16]. Необходимо отметить, что такой вывод не исключает, а наоборот, ещё более подчёркивает необходимость специального контроля за возможным развитием рака простаты (по другим причинам!) у мужчин, получающих лечение тестостероном.

В идеале для эффективного лечения андрогенами требуются лекарственные формы, которые обеспечивают постоянное выделение тестостерона, способствуя поддержанию его физиологического уровня в плазме реципиента. Поскольку природный тестостерон имеет очень коротки период полувыведения (от 10 до 20 мин), это не позволяет ему поддерживать клинически значимый уровень, поэтому в практике используют химически модифицированный тестостерон.

Таким образом, в практике лечения препараты тестостерона применяют для перорального приёма, введения внутримышечно и трансдермально. Для перорального или сублингвального приёма применяют 17α-алкильные производные тестостерона, такие, как метилтестостерон, флуоксиместерон, оксандролон. Эти препараты медленнее метаболизируются в печени, чем природный тестостерон, но андрогенные их свойства низкие, они имеют склонность к гепатотоксичности, могут повышать уровень липопротеинов низкой плотности и снижать уровень липопротеинов высокой плотности [10]. Кроме того, эти таблетки принимают 3-4 раза в день, что не всегда удобно выполнить и не позволяет прогнозировать сывороточные уровни тестостерона. Аналогична ситуация с препаратом ТУ (тестостерона ундеканоат), который, помимо прочего, всасывается через лимфосистему, а потому его принимают с жирной пищей. Таблетки тестостерона, прикрепляемые к десне (щёчный метод) позволяют доставить гормон, минуя печень и желудочно-кишечный тракт, непосредственно в верхнюю полую вену. Обычно рекомендуют принимать этот препарат 2 раза в сутки для достижения средних сывороточных уровней тестостерона. Этот метод используют ныне очень редко, т.к. больные жалуются на невозможность фиксирования таблетки до её рассасывания.

Внутримышечное введение тестостерона для лечения гипогонадизма применяется весьма часто с использованием создания депо эфиров тестостерона (энантат и ципионат) в масляной суспензии [9,10] 1 раз в 2-3 недели в дозе для взрослых 150-200 мг [10] (в нашей стране в давнее время использовали для этой цели тестостерон пропионат в дозе 50 мг ежедневно или через день). Эти лекарственные средства быстро повышают уровень тестостерона в плазме до верхней границы нормы, нередко даже слегка выше, уже в первые несколько дней после инъекции, но этот уровень снижается до нижней границы нормы и слегка ниже в конце интервала между введениями. Такие широкие пределы колебания уровня тестостерона часто приводят к колебаниям либидо, появлению акне и гинекомастии.

Для представления пациенту удобного варианта долговременного лечения был разработан и успешно используется по настоящее время депо-препарат Небидо, который почти в 5 раз удлиняет интервал между инъекциями. В отличие от стандартного лечения с 2-3 недельным интервалом (т.е. от 17 до 26 инъекций в год) Небидо вводят с интервалом до 10-14 недель, т.е. 4 раза в год. Эти особенности Небидо, одна ампула которого содержит 1000 мг тестостерона, делают его удобным для заместительной терапии гипогонадизма, когда необходимо долговременное стойкое повышение сывороточного тестостерона на физиологическом уровне. Последние достигаются уже в течение первой недели после инъекции без уровней тестостерона выше физиологической нормы. При этом динамика дигидротестостерона и эстрадиола повторяет таковую у тестостерона. Важно отметить, что период полувыведения Небидо составляет 90 дней.

В одном из достаточно больших исследований по применению Небидо в процессе лечения не было отмечено клинически значимых патологических изменений предстательной железы [6]. Зато отмечены увеличение уровня гематокрита и гемоглобина, не выходивших за пределы нормы, а изменения липидного обмена признаны благоприятными [30,37,38]. Эти краткие данные позволили считать Небидо успешным для лекарственного лечения тестостероном [24,39] при следующих терапевтических рекомендациях: 1) Интервал между первой и второй инъекциями Небидо составляет 6 недель; 2) Затем в зависимости от динамики клинических симптомов целесообразно соблюдать интервал в 12 недель; 3) Для индивидуального дозирования следует учитывать самые низкие сывороточные уровни тестостерона, которые находятся в нижней трети нормального диапазона. Что касается необходимого контроля состояния простаты с помощью степени ПСА и других диагностических приёмов, мы остановимся на них в конце обзора, так как они носят одинаковый характер для всех видов лечения тестостероном.

Чрезкожный трансдермальный метод лечения тестостероном представлен в настоящее время пластырем и гелем. Первый обеспечивает постепенное поступление тестостерона в кровоток и не использует производные тестостерона [9,10]. При таком виде лечения не возникают колебания в виде размахов уровней тестостерона, что имеет место при инъекционных формах лечения. Правда пластыри неудобны в связи с плохой фиксацией, особенно при водных процедурах, кожных реакциях в виде эритемы лёгкой степени у 50% больных, ощущения жжения у 12%, из-за чего при использовании трансдермальных пластырей у 10-50% больных имеет место даже генерализованный дерматит. Гели. Трансдермальный гель применяют один раз в день путём нанесения на кожу в области плеча, надплечья или живота. Такой метод лечения считают весьма удобным для больного, посколько лечение безболезненное, выполняется дома, местные реакции единичны, гель незаметен для окружающих [12]. Его не рекомендую наносить на область половых органов и, что главное (!) исключать возможную передачу партнёрше путём контакта из-за опасности вирилизации [11].

В 2001 году выпущен гель дл я нанесения на кожу, содержащий 1% тестостерон, получивший название Андрогель, который быстро завоевал почётное место среди препаратов для лечения гипогонадизма. Андрогель – вводно-спиртовой гель, который после однократного нанесения на кожу обеспечивает постоянное поступление тестостерона в течение 24 ч. Препарат наносят на чистую сухую кожу надплечья, плеча и/или живота [11]. Наиболее частая дозировка 5 г, в которых 50 мг тестостерона. Андрогель обеспечивает поступление тестостерона в физиологических количествах (10% одной дозы) и таким образом поддерживает уровень попавшего в системный кровоток тестостерона в пределах нормальных диапазонов как (298-1043 нг/дл) у здоровых мужчин [13].

В двойном слепом рандомизированном контролированном исследовании 277 мужчин с гипогонадизмом заместительная терапия андрогелем с тестостероном в дозе 5 и 10 г в сутки приводила к повышению уровня тестостерона и поддерживало его в течение 180 дней на значениях, характерных для мужчин с сохранной функцией гонад у абсолютного большинства больных [13]. При Андрогеле в дозе 5 г в сутки средняя суточная концентрация тестостерона была в пределах нормы у 87% больных на 30 день, у 78% на 90 день и у 89% - на 180 день. При дозе Андрогеля 10 г эта концентрация была почти на 40% выше, чем при дозе 5 г, но эта концентрация была в пределах нормы была такой же, как при дозе в 10 г, то есть у 85% - на 30 день, у 85% на 90 день и 94% на 180 день [21]. Лечение дозами в 5 и 10 г значительно повышало либидо и сексуальную активность [12,14]. Наконец, такое лечение приводило к значительному повышению полных эрекций и удовлетворённости пациента длительностью эрекции по данным общепринятых специальных анкет [12,14]. Следует заметить, что для достижения физиологического уровня тестостерона при лечении Андрогелем нет необходимости увеличивать площадь нанесения геля на кожу. Как и в любом лечении применение экзогенного тестостерона любого типа попадание его в организм больного требует осторожности и контроля. Последний осуществляется из-за опасности ускорения пропущенного по разным причинам рака простаты; возможности развития повреждений печени вплоть до печеночно-клеточного рака (бывает очень редко, но описан); влияния метаболического эффекта андрогенов на уровень глюкозы при диабете, что приводит к снижению уровня глюкозы и таким образом уменьшению дозы инсулина; при тяжёлой степени сердечной, почечной и печёночной недостаточности тестостерон может способствовать увеличению отёков; очень редко возникает частая и длительная эрекция полового члена вплоть до приапизма.

Так или иначе последние годы ознаменовались внимательным отношением специалистов к заместительной терапии при мужском гипогонадизме для поддержания андроген-зависимых функций. Гипогонадизм возрастного характера у мужчин стал предметом интенсивных дискуссий и изучения во всём мире. Опубликованы рекомендации по обследованию, лечению и наблюдению больных такого рода Международного Общества Андрологии, Международного Общества по Изучению Здоровья Пожилых Мужчин и Европейской Ассоциации Урологов. Эти рекомендации указывают на необходимость лечения больных, в том числе пожилых мужчин с андрогенной недостаточностью. В этой ситуации такое лечение можно проводить только в случае гарантированной возможности тщательного наблюдения в процессе лечения за состоянием больных, главным образом за уровнем гематокрита, состоянием простаты по данным ПСА и ультразвукового контроля.

Закончить настоящий обзор мы бы хотели рассуждениями доктора M. Maggi [15] на одном из симпозиумов конгресса Европейской Ассоциации Урологов 5-7 апреля 2006 г в Париже. Речь шла о роли заместительной терапии тестостероном в поддержании сексуального желания и эрекции полового члена. Вот что он сказал: В отличие от женщин, уровень половых гормонов которых подвержен значительным колебаниям, что связано с циклом овуляции, у мужчин уровень тестостерона практически достаточно постоянен, что позволяет ему быть готовым к половой активности. Сексуальная активность у мужчин характеризуется связанным с тестостероном уровнем сексуального желания, возникающим в мозге, с последующей передачей на периферию для развития эрекции. Основной механизм её развития основан на выделении оксид азота нервными окончаниями и эндотелием сосудов. Действие оксид азота повышает внутриклеточный уровень циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), основного внутриклеточного мессенджера, ответственного за тумесценцию. Недавние экспериментальные данные показали, что синтез и распад цГМФ зависят от тестостерона, поскольку он регулирует экспрессию фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5), гидролитического фермента, осуществляющего распад цГМФ. Этот механизм, по мнению M. Maggi [15] по-видимому является основным в гормональном периферическом контроле эрекций. Вот почему эрекции ещё возможны при гипогонадизме, когда снижение цГМФ вследствие недостаточного уровня NO уравновешивается снижением распада цГМФ. Отсюда основная функция тестостерона заключается в осуществлении временной связи между сексуальным желанием и эрекцией. Иными словами тестостерон заместительное лечение приводит к возможности эрекций вследствие сексуальной активности. Другой важный аспект такого лечения – усиление экспрессии ФДЭ-5, основного субстрата для действия ингибиторов ФДЭ-5, определяющего их клинический эффект, так как при отсутствии ФДЭ-5 эти препараты практически неэффективны.

В заключение данного обзора мы можем поставить вопрос – не этим ли объясняется отсутствие эффекта от лечения ингибиторами ФДЭ-5 в лечении эректильной дисфункции у этих больных.