Роль препаратов тестостерона в комбинированной терапии эректильной дисфункции у больных МС.

Почти во всех эпидемиологических исследованиях, посвященных эректильной дисфункции (ЭД), выявлена ее связь с артериальной гипертензией, сахарным диабетом 2 типа (СД 2 типа), дислипидемией и ожирением [1-5]. Учитывая, что при сочетании нескольких факторов риска у одного больного, вероятность возникновения ЭД резко возрастает, необходимо отметить важность роли метаболического синдрома (МС), являющегося совокупностью агрессивных по отношению к эндотелию сосудов заболеваний, в развитии нарушения эрекции [1,3,6]. По данным разных авторов, ЭД у больных МС встречается от 26% до 76% случаев, протекает в более тяжелых формах и трудно поддается консервативному лечению [2,4]. Патогенез ЭД у больных МС многокомпонентный, и чаще всего обусловлен артериогенными нарушениями [2,4,6,13]. Еще одной причиной нарушения эрекции у данной категории больных является снижение уровней половых гормонов [7]. На сегодняшний день препаратами выбора в лечении ЭД являются ингибиторы ФДЭ 5 типа [8-10]. Однако, использование этих препаратов у больных МС не всегда приводит к желаемому успеху, что скорее всего связано со сложностью патогенеза и тяжестью ЭД у этих пациентов [2,4]. Неэффективность ингибиторов ФДЭ 5 типа также связывают с низким уровнем тестостерона [13]. Этот факт дал повод некоторым исследователем, с целью повышения эффективности силденафила, комбинировать его с препаратами тестостерона, где были получены положительные результаты [11,13-17]. Однако, данных о совместном применении других представителей ингибиторов ФДЭ 5 типа с андрогенами нет.

Появление новых препаратов тестостерона открывает широкие возможности для проведения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) [12]. Среди них наибольший интерес представляет гель тестостерона (Андрогель, Солвей фарма) который отличается высокой эффективностью, безопасностью и удобством использования [18-20].

В настоящей работе мы решили оценить эффективность комбинированной терапии препаратами тестостерона (Андрогель) и варденафила (Левитра) у больных ЭД при неэффективности предшествующего приема ингибиторов ФДЭ 5 типа.

Материалы и методы.

В исследование были включены 16 мужчин с органической ЭД и МС в возрасте от 49 до 77 лет (средний возраст - 63,8±8,4), которые не отвечали на терапию ингибиторами фосфодиэстеразы (ФДЭ) 5 типа и имели клинические и лабораторные признаки гипогонадизма. Все пациенты имели артериальную гипертензию, абдоминальное ожирение и гиперхолестеринемию. Наряду с этими заболеваниями у каждого второго пациента была диагностирована ишемическая болезнь сердца (ИБС) и у 37,5% сахарный диабет 2 типа (СД 2 типа). Почти каждый третий пациент выкуривал в среднем около 20 сигарет в день, с продолжительностью курения более 20 лет (табл.1).

Таблица 1. Распространённость сосудистых факторов риска в обследованной группе больных

Всем больным было проведено комплексное клиническое обследование, включавшее рутинные методы исследования (сбор анамнеза, осмотр, клинический и биохимический анализы крови и мочи) и специальные методы, предназначенные для диагностики ЭД и МС. На этапе специального андрологического обследования, для изучения патогенеза ЭД, применялись следующие методы диагностики: анкетирование с использованием международного индекса эректильной функции (МИЭФ), ультразвуковое исследование (УЗИ) полового члена, фармакодопплерография сосудов полового члена (ФДГ), в т.ч. с функциональными тестами.

Для оценки эндотелиальной функции мы использовали посткомпрессионные тесты на плечевой и кавернозных артериях. Посткомпрессионный тест на кавернозных артериях выполняли на ультразвуковом аппарате Technos MP фирмы Esaote по модифицированной нами методике. С помощью линейного датчика на расстоянии 3-4 см от корня полового члена измеряли диаметр обеих кавернозных артерий до и после 5 мин компрессии. В качестве основного оценивавшегося показателя был принят процент увеличения диаметра кавернозной артерии (ПУДКА), который рассчитывали по формуле ПУДКА = (Dпк – Dдк)/Dдкх 100%, где Dдк – диаметр кавернозной артерии до компрессии, Dпк – диаметр кавернозной артерии после компрессии. Показатели ПУДКА ниже 50% расценивали как проявление эндотелиальной дисфункции. Вегетативную иннервацию полового члена оценивали с помощью электромиографии (ЭМГ) полового члена в покое и после интракавернозного фармакологического теста. Исследование проводили на электрофизиологическом аппарате “Нейромиовик” (Россия) мощностью 15 Вт с применением поверхностных неполярных электродов. Частотный диапазон исследования составлял от 0.1 Гц до 10 кГц, амплитудный диапазон – от 5 мкВ до 10 мВ. Показатели регистрировали в течение 40 мин. Интерпретировали электромиограмму, записанную через 10 минут от начала исследования.

С целью клинической оценки возрастного гипогонадизма, применяли опросник для скрининга андрогенной недостаточности у пожилых мужчин (АДАМ).

Диагноз МС устанавливали по критериям Национальной Холестериновой Образовательной Программы. Присутствие у больного как минимум 3 из 5 предложенных критериев расценивалось как МС: абдоминальное ожирение (окружность талии > 102 см. или ИМТ ≥ 28,8 кг/м 2), гипертриглицеридемия (>1,7 ммоль/л), снижение уровня ЛПВП (<1 ммоль/л), артериальная гипертензия (>130/85 мм. рт. ст.), повышение концентрации глюкозы в крови натощак (>6,1 ммоль/л).

Уровень свободного тестостерона плазмы крови исследовали методом иммуноферментного анализа с применением набора DRG Elisa Kit (DRG Instruments GmbH, Германия, норма 5,5-42 пг/мл). Исследование других гормонов крови (тестостерон общий, эстрадиол, пролактин, лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон) проводилось радиоиммунологическим методом.

Всем больным после комплексного обследования проводили коррекцию метаболических и гормональных нарушений и назначали препарат для лечения ЭД варденафил (Левитра, Байер) в дозе 20 мг. Коррекцию липидного обмена при незначительной и умеренной ГХЕ осуществляли с помощью диетотерапии, в соответствии с рекомендациями Европейского общества по изучению атеросклероза и дозированных физических нагрузок, но у 9 больных имеющих тяжелую гиперхолестеринэмию (ГХЕ) использовали гиполипидемические препараты из группы ингибиторов синтеза холестерина (статины). В качестве ЗГТ использовали препарат Андрогель в виде ежедневных гелиевых аппликаций. Варденафил больные принимали по требованию за 1 час до предполагаемого полового акта не менее 4 таб. в месяц. Эффективность проводимой терапии оценивали через 3 мес. Для исключения рака предстательной железы до и после ЗГТ определяли уровень простатоспецифического антигена (ПСА) и проводили трансректальное ультразвуковое исследование.

Анализ клинических данных производили с помощью стандартных методов статистики с использованием программного обеспечения для ПК Microsoft Excel и Statistica 6.0.

Результаты.

Все пациенты, участвовавшие в исследовании, по критериям Национальной Холестериновой Образовательной программы имели МС. ЭД у всех этих больных протекала длительно (в среднем 8,7 ± 2,8 лет) и имела тяжелую степень выраженности (ср. показатели ЭФ МИЭФ 8,2±1,7). Больные также отмечали клинические признаки гипогонадизма, что подтверждалось показателями анкеты МИЭФ (либидо в ср. 2,8±0,8) и результатами опросника АДАМ.

С помощью комплексного андрологического обследования нам удалось изучить характер сосудистых, неврологических и гормональных нарушений, лежащих в основе патогенеза ЭД у данной категории больных.

По данным анализа, все пациенты имели артериогенные и гормональные нарушения, которые в 31,3% случаев сочетались с поражением вегетативной иннервации полового члена. Нарушение вегетативной иннервации полового члена, в основном, наблюдалось у больных с СД 2 типа, при этом часто регистрировались гипорефлекторные и арефлекторные типы кривых, что свидетельствовало о наличии дегенеративных нарушений. Наряду с этим, у каждого четвертого пациента с помощью ФДГ были обнаружены признаки ВОД.

При контрольном обследовании через 3 месяца отмечено достоверное снижение ИМТ, окружности талии и увеличение показателей эректильной функции и полового влечения МИЭФ. Однако только 3 (18,75%) больных достигли нормальных значений показателей эректильной функции МИЭФ (26 и более баллов). Улучшение качества эрекции сопровождалось достоверным увеличением показателей посткомпрессионных тестов на плечевой и кавернозных артериях (табл.№2).

Таблица №2. Динамика антропометрических показателей, и данных, отражающих состояние эндотелиальной, эректильной функции и либидо на фоне проведённой терапии.

* - при расчётах применяли критерий Вилкоксона (Wilcoxon Signed Rank test)

Проводимая комплексная терапия способствовала улучшению лабораторных показателей углеводного и липидного обменов. С помощью ЗГТ нам удалось корригировать уровень общего и свободного тестостерона, но при этом мы наблюдали достоверное снижение концентрации гонадотропных гормонов и эстрадиола. Несмотря на то, что при мониторинге отмечалась тенденция к повышению уровня ПСА крови, в конце исследования его средние показатели не превышали 1,43 нг/мл (табл. №3).

Таблица 3. Динамика показателей лабораторных исследований на фоне проведённой терапии.

* - при расчётах применяли критерий Вилкоксона (Wilcoxon Signed Rank test)

Увеличение концентрации половых гормонов, у 68,75 % больных привело к устранению клинических признаков гипогонадизма, что отражалось в результатах опросника АДАМ.

Переносимость лечения была хорошая. У 3 больных на фоне приема варденафила были отмечены умеренно выраженные головные боли, у 2 заложенность носа и у 2 покраснения лица. Имеющиеся побочные эффекты носили временной характер, и не требовали прекращения лечения. Каких либо побочных эффектов при использовании АндроГеля не наблюдалось.

Обсуждение.

Эрекция – нейроваскулярный феномен, связанный с гормональным контролем, включающий артериальную дилатацию, расслабление гладкой мускулатуры кавернозных тел и активацию корпоро-веноокклюзивного механизма [21,22]. Достижения научных и клинических исследований определили много новых возможностей в лечении ЭД. В настоящее время, наиболее эффективными препаратами для лечения ЭД являются ингибиторы ФДЭ 5 типа. Однако, многие мужчины, особенно с тяжелой формой ЭД, СД, артериальной гипертензией не полностью удовлетворены существующим лечением и продолжают испытывать негативное влияние нарушения эрекции на сексуальные взаимоотношения, а значит и на качество жизни в целом [23-26].

Сложность патогенеза ЭД и выраженность сосудистых факторов риска у больных МС еще больше снижают эффективность консервативной терапии, и требуют комплексного подхода при лечении этих пациентов. В последнее время обращает на себя внимание взаимосвязь между МС, ЭД и андрогенодефицитом [27], где отмечается высокая распространенность гипогонадизма среди больных с МС [27-30].

Полученные нами результаты также подтвердили вышеперечисленные данные. Все пациенты, входящие в исследование имели клиническую картину МС, гипогонадизма, страдали тяжелой ЭД и не отвечали на терапию ингибиторами ФДЭ 5 типа.

По мнению некоторых авторов, неэффективность ингибиторов ФДЭ 5 типа связана с гипогонадизмом, так как тестостерон играет ведущую роль в синтезе NO, усиливает регуляцию фосфодиэстераз и экспрессию андрогенных рецепторов [31,32]. Следовательно, эффективность ингибиторов ФДЭ 5 типа может быть усилена добавлением к лечению препаратов тестостерона [17].

Благодаря проведенной нами патогенетической терапии у всех больных с МС улучшились показатели эректильной функции МИЭФ, а у 3 из них (18,78%) они достигли нормальных значений. Использование препарата Андрогеля в качестве ЗГТ привело не только к нормализации уровня общего и свободного тестостерона у всех больных, а также у 68,78% из них ликвидировало клинические признаки гипогонадизма. Параллельно с повышением уровня тестостерона отмечено снижение концентрации ФСГ, ЛГ и женского полового гормона - эстрадиола. Снижение уровня эстрадиола, можно объяснить уменьшением выраженности висцерального ожирения, которое подтверждается динамикой показателей ИМТ и окружности талии на фоне проводимой терапии. Как известно, именно висцеральный жир участвует в ароматизации мужских половых гормонов и повышении концентрации эстрогенов у больных МС [27].

Комплексный подход к лечению больных МС способствовал нормализации показателей углеводного и липидного обменов. Отмечено незначительное повышение простатспецифического антигена, однако это не превышало его нормальные показатели. В целом комбинированная терапия переносилась удовлетворительно, из числа побочных эффектов наблюдались головные боли, заложенность носа, гиперемия лица, что не требовало проведения каких- либо специфических мероприятий.

Заключение. Таким образом, комбинированная терапия ингибиторами ФДЭ 5 типа (варденафил) и препаратами тестостерона (Андрогель) является эффективной, достаточно безопасной, способствует улучшению эректильной функции, благоприятно отражается на гормональном, липидном и углеводном профиле крови. Данная терапия может применяться у пациентов с МС, ЭД и гипогонадизмом, которая позволяет разорвать порочный круг между этими патологическими состояниями, поскольку одно состояние усугубляет и поддерживает другое.