Терапия гена для erectile дисфункции: whats на горизонте?

Начиная с выпуска phosphodiesterase (PDE) схема запрета sildenafil, имеется эта общая вера, что проблема обработки erectile дисфункция (РЕДАКТОР) фактически решена и что поиск романа и-или дополнительных форм pharmacotherapy не имеет высокий приоритет. Однако, если полагаете, что фактическая норма(разряд,скорость) успеха sildenafil - где-нибудь между 50 % и 65 %, становится очевидно, что имеется потребность в дополнительных формах фармакологической обработки(лечения) для нереспондентов. Все устные фармакологические агенты, которые являются в настоящее время в клинических испытаниях, страдают от некоторых общих(обычных) недостатков. Пациент обычно должен брать лечение прежде, чем каждое сексуальное действие и, также, спонтанность потеряна. Это erectogenic действие агентов прежде всего как vasoactive агенты, и устная поставка любого такого препарата(наркотика) помещает периферийное устройство vasculature в опасности для возбуждения и результирующей hypotension.l Недавно, новая концепция появилась с целью достижения длительного исправления РЕДАКТОРА, в котором сексуальная спонтанность сохранена, и периферийное устройство vasculature - при меньшем количестве риска. Эта терапия вовлекает активацию биохимических троп, которые стимулируют массивы cavernosal расслабление через модификацию выражения гена в этой ткани через прямое введение в член конструкций recombinant соответствующего genes.2, просто заявленного, в терапии гена РЕДАКТОРА, надежда должна вставить " дополнительная доза " существующего функционального "proerectile" гена через recombinant DNA, чтобы расширить уровни его изделия(программы) белка preferentially в его целевом блоке (член).

Первое сообщение исследования относительно терапии гена РЕДАКТОРА было издано в 1997, проверяя способность конструкции cDNA isoform азотной окиси synthase (НОМЕРА), фермент, который производит азотную окись (НЕ), в расширении дефектного erectile ответа в стареющей модели 2 крысы, объяснение должно было увеличить уровни фермента НОМЕРОВ в penile массивах cavemosal гладкий мускул, чтобы произвести больше НЕ, химический посредник penile монтажа 3, предыдущие занятия(изучения) показали, что в крысе (и выводом в человеке) ухудшение erectile ответа было из-за недостаточного, НИКАКОЙ синтез в течение сексуального возбуждения и этого уровня НЕ не был неспособен компенсировать уменьшенное согласие массивов в возрасте cavemosa. НОМЕРА cDNA были или введены непосредственно (" явный DNA ") в пещеру или внедрены в liposome капсуле (чтобы расширить ее сообразительность cavemosal ячейками) перед введением. Крысы В возрасте, столь обработанные были способны увеличить intracavemosal давление к уровням, найденным в более молодом, сексуально активные крысы. Более важно, не имелось никакого доказательства hypotension, priapism или других потенциальных побочных эффектов с этой формой обработки(лечения).

Эта работа установила доказательство концепции. Однако, введение гена в массивы предназначено, чтобы быть транспортным средством для единственной(отдельной) обработки(лечения), которая идеально должна длиться в течение недель, месяцев или лет, и в течение которого активация recombinant белка должна быть при том же самом физиологическом контроле(управлении) как эндогенное изделие(программа). Другими словами, его активация только произошла бы на сексуальное возбуждение, и потребность в повторных введениях изделия(программы) гена в член будет спорадическая, в отличие от потребности в 1 введении vasoactive агента, чтобы выявить единственный(отдельный) erectile эпизод. Концептуально, однако, это может быть возможно к tranafer генам, чей изделия(программы) поддержали бы функцию cavernosal, гладкий мускул подставит - traction/relaxation тропу без являющийся зависящий от нервной передачи, eg maxi-K + канал (hSlo), который также улучшил erectile дисфункция в стареющей модели крысы 4.5, мыслимо, который в будущей поставке этого гена создает в член, может даже быть выполнен неагрессивными методами.

Из-за больших количеств явного DNA, требуемого, чтобы выявить ответ или, наоборот, низкие количества DNA, который может быть внедрен в liposomes, вирусные векторы, могут быть транспортное средство выбора, чтобы поставить эти изделия(программы) гена члену. Они имеют преимущество по plasmid векторам проникновения намного более эффективно в ячейки, содержащие соответствующие рецепторы. Вирусы, используемые для терапии гена неинфекционны, потому что они дефектны в генах для вирусных capside белков, и их immunogenicity уменьшен прогрессивным устранением большинства других генов. Они действуют единственным(отдельным) нажатием и не размножаются от ячейки до ячейки, хотя они упорствуют(сохраняются) в transfected ячейке в течение неопределенных периодов в отсутствии immunogenic реакции. Векторы наиболее используемый для текущих клинических судов над терапией рака - retro-вирусы, но они не могут transfect или "инфицировать" взрослые или старые массивы cavernosa, потому что они требуют ячеек в активном дублировании 6 Первая успешная попытка применять вирусную подготовку к терапии гена РЕДАКТОРА была основана на конструкции adenoviral другого isoform НОМЕРОВ (eNOS) .7 ' 8, основная проблема с подходом adenoviral - immunogenicity, который был адресован, используя вторые и третьи векторы поколения(порождения), которые являются фактически " робкими " и, объединяя(комбинируя) уменьшенную вирусную загрузку специальной процедурой поставки, которая учитывает более эффективное проникновение ячейки. Для этой цели НОМЕРА isoform вовлеченный ни в КАКОЙ синтез в терминалах нерва члена (penile neuronal НОМЕРА), 9 были проверены в стареющей крысе и доказаны, чтобы быть эффективными 10, сокращение загрузок adenoviral в соответствии с несколькими заказами(распоряжениями) величины может быть полезно в сокращении потенциальных побочных эффектов и продления желательного клинического конечного пункта(точки). Adeno-связанные вирусные векторы имеют в se, уменьшил immunogenicity и продлил выражение, и так как они - neurotrophic, они могут быть полезны для вмешательств регенерации нерва. Это показал в крысе, что после того, как двусторонний пещеристый нерв, закрепляющий intra-cavemous введение конструкции для мозга происходил, коэффициент(фактор) neurotrophic может предотвращать вырождение НОМЕРОВ, содержащих нейроны в тазовом нервном узле, и может also_stimulate регенерация поврежденного нерва 11 Предварительные наблюдения подобно, они служат хорошим предзнаменованием для возможного восстановления функции erectile после двустороннего пещеристого ущерба, eg после prostatectomy, используя некоторую форму терапии гена.

Каковы Будущие Перспективы для Терапии Гена Erectile Дисфункции? Вышеупомянутые занятия(изучения) все проводились в модели крысы и не могут верно подражать тому, что происходит в человеке. Чтобы транслировать эти результаты исследования к клинике, 6 целей должны быть выполнены.

1) Увеличить постоянство выгодных эффектов изделий(программ) гена, чтобы минимизировать потребность повторить введения в член через сокращение иммунного(свободного) ответа к вектору.

2) Улучшить качество ответа erec-неперекрывающего расположения (intracorporeal давление) и быть способным воспроизвести эти уровни последовательно, который зависит по лучшей поставке и распространению выбранного вектора через процедуры, которые теперь развиваются.

3) Уменьшить потенциальные побочные эффекты, направляя конструкции к целевой ткани непосредственно (cavemosa) или тканью определенная активация recombinant белка. Это вовлекло бы использование ткани определенные покровители гена, чтобы учесть льготное(предпочтительное) выражение recom-binant DNA в данной ткани, независимо от того, как распространенный через поставку гена тела произошел. С другой стороны, изделие(программа) белка может быть preferentially, активизированный в члене из-за его уникальных особенностей, несмотря на выражение в других блоках и tissues.9

4) Регулировать выражение переданного(перемещенного) гена так, чтобы это было превращено(направлен) на только когда необходимо. Новые векторы теперь доступны, в который recombi-nant cDNA помещен под покровителем, регулируемым низкими неопасными дозами препарата(наркотика), такой: как doxycycline.12, если регулируемый покровитель объединен с вектором, гарантирующим долгосрочное выражение, продукция recombinant белка может остаться тихой всюду в организме после фактического transfection и быть активизировано только в определенной ткани, когда препарат(наркотик) дается.

5) Уменьшить потребность в агрессивной процедуре (введение), даже если только спорадический, используя методы поставки, которые позволяют прямое проникновение переданного(перемещенного) гена в массивы cavemosa, eg intraurethral или transdermal администрацию. Наконец, подход retroviral не должен быть отклонен априорно, так как это - хорошая процедура для в vitro гене, передают(переходят) из-за высокой эффективности transfection. С тех пор cavernosal гладкие ячейки мускула легко культурен от биопсий, и в теории может быть повторно внедрен в пациента донора после передачи(перемещения) гена, все, что было бы необходимо, должен совершенствовать процедуры для внедрений ткани или ячейки. Фокальный сайт тогда действовал бы как "фабрика" для создания файл различий-плавких молекул (белки, peptides, metabolites) который может быть активен повсюду целых массивов. Если полагаете, что действительно существенные(необходимые) требования - изложенный первыми 3 целями и некоторыми из связанных проблем уже были решены, не будет удивительно, если начальные клинические испытания для терапии гена РЕДАКТОРА могли бы быть технически выполнимы в пределах следующий от 3 до 5 лет.